Категории

Норваск и его место в поликлинической кардиологии среди препаратов группы антагонистов кальция

12.09.2018

Кальциевые каналы L-типа имеют пять фрагментов — a1, a2, b, g и s (табл. 2). Главное значение имеет a1-фрагмент, на поверхности которого находятся рецепторы, с которыми и взаимодействуют антагонисты (блокаторы или ингибиторы) кальция. Собственно a1-фрагмент и выполняет функции кальциевого канала. Они найдены в проводниковой системе сердца, в миофибриллах миокарда, в гладких мышцах сосудов. Другие частицы или фрагменты (a2, b, g и s) играют стабилизирующую роль. «Медленные» кальциевые каналы делятся на три типа — Т (transient), L (longlasting large capacitance) и N (neuronal). Кроме этих, выделяют еще каналы P, Q и R-типов. Считают, что каналы R-типа высвобождают эндотелий расслабляющий фактор и эндотелин-1 с эндотелиальных клеток сосудистой стенки. Кроме каналов L-типа, для клиники имеют значение каналы Т и N-типа. Таким образом, в кардиологической практике преимущественно используются АК L-типа, АК Т-типа (мибефредил), АК L — и Т-типов (исрадипин), в неврологии — флюнаризин и циннаризин. Мибефредил, амилорид, исрадипин не является селективными блокаторами соответствующих каналов. Мибефредил и исрадипин способны блокировать также каналы L-типа.
стоимость ремонта квартир в киеве

Каналы Т — и L-типов найдены в миокарде и гладких мышцах сосудов. Каналы N-типа есть только в мембранах нейронов. Т-каналы очень быстро инактивируются, в связи с чем поток ионов кальция через них незначительный. Каналы L-типа инактивируются очень медленно, поэтому через них в клетку проникает большая часть внеклеточного кальция. Именно эти каналы и чувствительны к действию АК, в то время как Т и N-каналы не имеют соответствующих рецепторов и не чувствительны к этим препаратам. Применение результатов фундаментальных исследований по изучению рецепторных механизмов функционирования кальциевых каналов в клинических проблем АК первого-второго поколений позволило решать их путем модернизированного усовершенствования фармакологических форм препаратов, а созданием новой химической структуры. Препараты третьего поколения отличаются от препаратов второго поколение не фармакологической форме, а химической структурой. Фактически, это новая группа препаратов данного класса. Для них в первую очередь характерна высокая биодоступность (60-80%), незначительные колебания концентрации действующего вещества в плазме крови в промежутках между приемами препаратов, длительный период полувыведения (45 и более часов), что делает ненужным создание ретардных фармакологических форм. Главное преимущество препаратов нового поколения заключается в том, что клинический эффект длится очень долго (24 и более часов) и наступает медленно. Первый оригинальный препарат нового поколения АК L-типа был синтезирован компанией «Pfizer Inc.» (США), зарегистрирован в Украине под патентованным торговым названием Норваск (амплодипина), выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. От других АК он отличается не фармакологической форме, а химической структурой, определяющей фармакокинетические, фармакодинамические и клинические свойства препарата. Это — первый препарат на самом деле длительного действия по химическим свойствам, а не по технологии упаковки действующего вещества. В молекуле Норваска содержится щелочной аминоетоксиметиловий цепочку, связан с дигидропиридиновым кольцом во 2-й позиции. Все остальные дигидропиридиновая АК имеют в 2 и 6 позициях дигидропиридинового кольца метиленовые группы. Именно щелочная природа Норваска определяет его фармакокинетические свойства. Норваск хорошо растворяется в воде, его рН составляет 8,7, в организме препарат находится в ионизированном состоянии (> 90%) при физиологических значениях рН 7,4, тогда как другие дигидропиридина относительно нейтральные. Высокая степень ионизации дает Норваска возможность тесно взаимодействовать с фосфатными группами фосфолипидов клеточных мембран, что свидетельствует о его большой сродство к клеточных мембран вообще. Аминоетоксиметиловий цепочку тормозит окисление Норваска в печени, из-за чего выведение его из организма происходит медленно. Итак, эффект первого прохождения через печень или пресистемный метаболизм Норваска к поступлению его в системный кровоток незначителен, что определяет высокую биодоступность препарата. Среди других антагонистов кальция Норваск по этому показателю занимает первое место — 64% (52-88%), ближайшие к нему нитрендипин — 29,5% (14,4-55,1%) и исрадипин — 17% (15-20% ). Во всех других препаратов, даже в ретардных форме, биодоступность остается низкой, поскольку они активно метаболизируются при первом прохождении через печень. В системный кровоток попадает относительно незначительна и вариабельна количество действующего вещества, из-за чего очень трудно прогнозировать клиническое действие и эффективность препарата и еще труднее определиться с верным дозировкой. Второй, очень важной особенностью Норваска, что отличает его от других АК, слишком медленное (до пяти часов) связывание его с рецепторами и последующее, также очень медленное, высвобождение из них. Это, без преувеличения, абсолютно уникальное свойство, которое обуславливает очень медленное развитие, скажем, вазодилатации, снижение артериального давления и изменений гемодинамики и такое же медленное их прекращения. Именно такие фармакокинетические свойства Норваска позволяют избегать быстрой вазодилатации, развития рефлекторной тахикардии и стимуляции симпатической нервной системы. Совершенно очевидно, что в этих условиях значительно уменьшается частота присущих дигидропиридиновых АК таких нежелательных реакций, как прилив крови к лицу, распирающие, пульсирующая головная боль, головокружение и сердцебиение. В целом, по результатам различных исследований, при лечении пациентов с АГ ретардных формами нифедипина частота побочных реакций была достоверно выше, чем при лечении НОРВАСКА (41 и 27%, р <0,05) и нитрендипина (39,5 и 5%, р <0,001). Исключительные фармакокинетические свойства Норваска при лечении АГ открывают большие возможности, чем ретардные формы верапамила, дилтиазему, нифедипина, нисолдипин и фелодипина. Ретардные формы препаратов группы АК способны влиять лишь на такой показатель фармакокинетики, как абсорбция, и не могут влиять на все другие параметры фармакокинетики, от которых зависят клинические свойства и особенности действия препарата. В частности, речь идет о метаболизме при первом прохождении через печень, распределение в тканях организма, элиминации и выведение. Главный недостаток ретардных форм АК заключается в том, что сразу после законченного процесса высвобождения и абсорбции действующего вещества из желудочно-кишечного тракта проявляются все характерные фармакологические (снижение активности), фармакодинамические (быстрое выведение из крови) и клинические признаки (снижение антиишемической, гипотензивного действия и т. д. ), которые ограничивают безопасное и эффективное лечение.